Morphine인 잘 안 듣는 자가 많다 그 이유 와 약효 증강 법 > 임상 응용 정보

Morphine인 잘 안 듣는 자가 많다 그 이유 와 약효 증강 법

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Morphine의 진통 효과는 개인 차이가 많다
 
흡수, 대사, 배설에 관련되는 PK (Pharmacokinetics) 수치의 개인 차가 심하고
 독성과 약효에 관련되는 PD(Pharmacodynamics) 수치도 개인 차가 많다
 
그 이유와 함께 약효 증강법도 밝혀졌다
 
이는 Pisa 의대 연구 팀의 연구 결과이며 Natured 지를 통해 발표된 내용이다
 </TD></TR></TBODY></TABLE>
 
 
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약물의 생체 이용률 지배하는 유전자 ABCB1</TD></TR>
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Morphine 흡수 배설을 지배한즌 유전자 중에는 
ABCB1/MDR1 이라는 유전자가 있다 
이는 약물을 체외로 쫓아내는 유전자다  
 
 
이 유전자가 과잉으로 활발하면 모르핀의 생체이용률을 저하시킨다
Morphine을 증량해도 진통 효과가 나타나지 않는다
 
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<IMG src="/_dimg/1%20pGP.png">
[그림] 몰핀을 배출시키는 체질자의 유전자 ABCB1는 P-gp 라는 효소를 
단들어 내며 이 효소는 모르핀을 세포 빆으로 쫓아내어 무력화시킨다
 </TD></TR></TBODY></TABLE>
 
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통증 수용체를 지배하는 유전자 OPRM1</TD></TR>
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뇌 속에는 Morphine이 결합하여 
 
진통 작용을 발휘케 하는 통증 수용체가가 존재한다
 
이 통증 수용체 세포의 핵 속에는 OPRM1이라는 유전자가 존재 한다
 
이 유전자가 과잉으로 활발하면 모르핀을 약간만 사용해도 잘 듣는다

 
 
 
<IMG style="WIDTH: 591px; HEIGHT: 455px" src="/_dimg/2%20수용체%20TNDYDCP%2020131028_114457.png" width=590 height=396>
 
 [그림] 모르핀 수용체
 
 </TD></TR></TBODY></TABLE>
 
 
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유전자의 개인차이는 염기 한쌍의 차이</TD></TR>
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우리가 지닌 유전자중 99.9%의 유전자는 
 모든 사람에게 동일하다
 
약 2만개의 유전자중 0.1%만이 사람마다 차이가 있다
사람간의 차이가 있다 해도 다만 염기 한 쌍만이 다르다
 
사람마다 차이나는 이러한 한 쌍의 염기짝을 스닢(SNP)이라 한다
       (SNP = Single Nucleotide Polymorphism) 
 
이는 단백질 구조 중 아미노산 한 개의 차이를 의미한다

 
 
<IMG src="/_dimg/3%20SNP%2020131028_114557.png">
[그림] 유전자 1염기 차이 SNP
 
 </TD></TR></TBODY></TABLE>
 
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모르핀 효과가 다른 3종류의 사람듥 </TD></TR>
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진통 효과</TD>
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환자 분포</TD>
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통증 감소폭
△ NRS
(Numerical 
Rating scale)</TD>
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Morphine
흡수 배설 
지배 유전자
( ABCB 1 ) </TD>
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Morphine
수용체
지배 유전자
(OPCM 1)</TD></TR>
<TR >
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매우 강력
소량으로 진통
증량할수록 증강
 </TD>
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20%</TD>
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 4.8</TD>
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T/T</TD>
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A/A</TD></TR>
<TR >
<TD style="BORDER-BOTTOM: windowtext 1pt solid; BORDER-LEFT: windowtext 1pt solid; PADDING-LEFT: 5.4pt; WIDTH: 99pt; PADDING-RIGHT: 5.4pt; BACKGROUND: yellow; BORDER-TOP: #ffffff; BORDER-RIGHT: windowtext 1pt solid; " width=132>
 
통상적 정상인
 </TD>
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60%</TD>
<TD style="BORDER-BOTTOM: windowtext 1pt solid; BORDER-LEFT: #ffffff; PADDING-LEFT: 5.4pt; WIDTH: 90pt; PADDING-RIGHT: 5.4pt; BACKGROUND: #66ff66; BORDER-TOP: #ffffff; BORDER-RIGHT: windowtext 1pt solid; " width=120>
 
3.1</TD>
<TD style="BORDER-BOTTOM: windowtext 1pt solid; BORDER-LEFT: #ffffff; PADDING-LEFT: 5.4pt; WIDTH: 81.65pt; PADDING-RIGHT: 5.4pt; BACKGROUND: #66ff66; BORDER-TOP: #ffffff; BORDER-RIGHT: windowtext 1pt solid; " width=109>
C/C
Or
C/T</TD>
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A/A</TD></TR>
<TR >
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잘 안 듣는 자
증량해도
안 듣는다
 </TD>
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20%</TD>
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1.3</TD>
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C/C
Or
C/T</TD>
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G/G
Or
A/G</TD></TR>
<TR >
<TD style="BORDER-BOTTOM: windowtext 1pt solid; BORDER-LEFT: windowtext 1pt solid; PADDING-LEFT: 5.4pt; WIDTH: 252pt; PADDING-RIGHT: 5.4pt; BACKGROUND: #f2f2f2; BORDER-TOP: #ffffff; BORDER-RIGHT: windowtext 1pt solid; " width=336 colSpan=3>
△ NRS = Numerical Rating scale 
145명 대상 환자: 7일간 투여 후 약물 포화상태에서 7일 때마다 통증 감소폭 측정</TD>
<TD style="BORDER-BOTTOM: windowtext 1pt solid; BORDER-LEFT: #ffffff; PADDING-LEFT: 5.4pt; WIDTH: 168.7pt; PADDING-RIGHT: 5.4pt; BACKGROUND: #f2f2f2; BORDER-TOP: #ffffff; BORDER-RIGHT: windowtext 1pt solid; " width=225 colSpan=2>
A = Adenine
G = Guanine
C = Cytosine
T = Thymine</TD></TR>
<TR style="HEIGHT: 75.8pt; mso-yfti-irow: 5">
<TD style="BORDER-BOTTOM: windowtext 1pt solid; BORDER-LEFT: windowtext 1pt solid; PADDING-LEFT: 5.4pt; WIDTH: 420.7pt; PADDING-RIGHT: 5.4pt; BACKGROUND: #ddd9c3; HEIGHT: 75.8pt; BORDER-TOP: #ffffff; BORDER-RIGHT: windowtext 1pt solid; mso-background-themecolor: background2; mso-background-themeshade: 230" width=561 colSpan=5>
개인 차마다 Morphine 효과가 차이가 있으므로  
약물 포화 기간인 7일 마다 증량한다
투약 1주째부터는 37%를 증가하고 투약 2주째부터는 82%를 증가시켜 3주간을 비교 평가 했다</TD></TR>
<TR >
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OPCM 1</TD>
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Opoiod 수용체 단백질 합성 유전자</TD></TR>
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ABCB 1</TD>
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약물을 세포막에서 배출시키는 P-gp 합성 유전자 </TD></TR></TBODY></TABLE>
</TD></TR></TBODY></TABLE>
 
 
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<TBODY>
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부작용과 유전자는 무관</TD></TR>
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<TD style="BORDER-BOTTOM: black 1pt solid; BORDER-LEFT: black 1pt solid; PADDING-LEFT: 5.4pt; WIDTH: 461.2pt; PADDING-RIGHT: 5.4pt; BACKGROUND: #fde9d9; BORDER-TOP: #ece9d8; BORDER-RIGHT: black 1pt solid; " width=615>
유전자 차이에 따라 진통 효과 차이는 입증되었으나
설사, 구토, 현기증, 변비 같은 Morphine 부작용은
상술한 두 유전자 차이와는 무관하다</TD></TR></TBODY></TABLE>
 
<TABLE style="BORDER-BOTTOM: medium none; BORDER-LEFT: medium none; WIDTH: 461.2pt; BORDER-COLLAPSE: collapse; BORDER-TOP: medium none; BORDER-RIGHT: medium none; mso-yfti-tbllook: 1184; mso-padding-alt: 0cm 5.4pt 0cm 5.4pt" border=1 cellSpacing=0 cellPadding=0 width=615>
<TBODY>
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<TD style="BORDER-BOTTOM: black 1pt solid; BORDER-LEFT: black 1pt solid; PADDING-LEFT: 5.4pt; WIDTH: 461.2pt; PADDING-RIGHT: 5.4pt; BACKGROUND: #ccffff; BORDER-TOP: black 1pt solid; BORDER-RIGHT: black 1pt solid; " width=615>
진통 효과 증가법</TD></TR>
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<TD style="BORDER-BOTTOM: black 1pt solid; BORDER-LEFT: black 1pt solid; PADDING-LEFT: 5.4pt; WIDTH: 461.2pt; PADDING-RIGHT: 5.4pt; BACKGROUND: #fde9d9; BORDER-TOP: #ece9d8; BORDER-RIGHT: black 1pt solid; " width=615>
Morphine의 진통 효과가 없는 경우는
장벽에서 약물 배척 인자 P-gp가 Mprphine을 배척하거나 
체내 각 세포막에 있는 P-gp가 Morphine을 통과시키지 않기 때문이다
 
또는 뇌 속의 통증 수용체가 Morphine을 결합시키지 않기 때문이다
우선 알려져 있는 것은 Loperamide나 Quinine 등 
P-gp를 억제하는 약물들을 병용한다
 </TD></TR></TBODY></TABLE>
 
 
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<TBODY>
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<TD style="BORDER-BOTTOM: black 1pt solid; BORDER-LEFT: black 1pt solid; PADDING-LEFT: 5.4pt; WIDTH: 461.2pt; PADDING-RIGHT: 5.4pt; BACKGROUND: #ccffff; BORDER-TOP: black 1pt solid; BORDER-RIGHT: black 1pt solid; " width=615>
Morphine의 증량 한도</TD></TR>
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Morphine이 듣는 환자에게는 
필요에 따라 그 용량을 증량하여 처방하고 있다
 
그러나 증량 한계는 정해진 바가 없다
서서히 계속 증량해 가면 된다
 
증량해도 진통 효과가 없으면 더 이상 사용할 필요가 없는 것이다
이러한 경우 Acetaminophen을 병용 추가한다
그러나 acetaminophen은 1일 4 gm까지 추가한다
 </TD></TR></TBODY></TABLE>
 
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기타 마약성 진통제 대체</TD></TR>
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Morphine을 다른 마약성 진통제로 대체하려 할 때는대체 표를 따라 대치한다
 
그러나 선택하려는 진통제의 대응 용량보다는
15%-50% 적은 용량으로 시작하는 것이 바람직하다
 </TD></TR></TBODY></TABLE>
 
 
 
 
 
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근거</TD>
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Nature/Clinical Pharmacology & Therapeutics 
2008 April Vol 83, No.4 p: 559-566.(doi:10.1038/sj.clpt.6100385)
Association of ABCB1//MDR1 and OPRM1 Gene Polymorphisms 
With Morphine Pain Relief; D Campa et al  Department of Biology, 
University of Pisa;Pain Therapy Unit, St Chiara Hospital
May God bless you!
전성수</TD></TR></TBODY></TABLE>