지질 저하제 Statin 근육통 등 부작용 발생 빈도와 용량 대체표 및 근육 융해 작용 원리

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지질 저하제 Statin 근육통 등

부작용 발생 빈도와 용량 대체표

및 근육 융해 작용 원리

 

2016-08-05

 

 

미국 FDA Simvastatin 등 지질 저하제

Statin 계 약물들의 부작용 발생 빈도와

효과에 따른 용량 대체표를 발표하였습니다.

 

 


[그림-1] Cholesterol은 성호르몬 등을 만드는

주성분이며 세포막을 구성해주는 필수 물질이므로

필요량의 40%는 음식으로 섭취하지만 60%

(Hepatocytes)에서 매일 만들어줍니다. 그러나

Cholesterol이 과잉이면 동맥경화를 일으키므로

Statin계 약물은 간에서 Cholesterol이 만들어

지는 것을 억제합니다(중앙의 황색부분).

간에서 만들어진 Cholesterol LDL이라는

지질 운반체에 실려 전 조직으로 운반되어 이용

되며 조직에서 과잉으로 남는 Cholesterole

HDL이라는 지질 청소차에 실려 간으로 되돌아옵니다.
따라서 Cholesterole의 량도 중요하지만 더 중요한

것은 LDL량이 과량이면 더 나쁘다는 것입니다.

 

 


[그림-2] LDL 이라는 지질 운반체는

Cholesterole(왼쪽)과 인지질(오른쪽 희색알맹이)

운반하는 둥근 차량이며 인지질은 중성지질이

인과 결합한 상태입니다.

 

 


[그림-3] 근융해증은 근육통뿐 아니라 근육이

녹아 내린 근육 단백질 Myoglobin이 신장을

파괴하여 신부전도 유발합니다.

 

 

Statin 별 부작용 빈도 비교

 

Statin 계는 약물의 분자 구조에 따라 근육

부작용 발생 빈도가 아래 [-1]처럼 매우 다릅니다.

 


 

 


[그림-4] 근융해증 (복부 부종)

 

 

Statin 10가지 부작용

 


 

 

Statin의 근육 부작용이

잘 일어날 수 있는 자의 특징

 

- 유전적 체질 자

- Statin 고용량 복용 시

- 노화

- 갑상선 기능 저하증자

- 간담도 폐쇄증

- 신장 기능 장애자

 

 

Statin계 효과 비교표

 

맨 왼편 줄에는 각 약물의 LDL 저하 %

나타나 있으며 가운 데 부분에는 대체 할 수

있는 용량이 표시되어 있습니다.

 


 

 



 

 

Statin 계의 처방 용량의 한계

 

미국 FDA Simvastatin 80mg 이상은

근육 부작용으로 인해 특별한 경우를

제외하고는 처방 하지 말라고 강조했습니다.

 

특별한 경우라 함은 과거 12개월간

Simvastatin 80mg 복용하면서도 근육 관련

부작용이 없었던 자로 규정하고 있습니다.

따라서 처음부터 Simvastatin 80mg

처방 하지 말아야 하며 이를 기준으로 하면

[-2]에서처럼 Atorvastatin 40mg 이고

Rosuvastatin 10mg에 해당합니다.

 

 


[그림-5] Statin은 혈중 농도가 증가하면

근육을 파괴합니다.

 

 

Amlodipine + Simvastatin

복합제의 용량 한계

 

미국 FDA는 항압제 Amlodipine

Simvastatin을 복합 처방하는 경우에는

Simvastatin 20mg 까지만 복합하도록

권장했습니다.

 

이는 Amolodipine Simvastatin

혈중 농도를 증가시켜 근육 관련 부작용을

유발 할 수 있기 때문입니다.

 

따라서 Amlodipine Simvastatin 40mg

복합하려는 경우는 Simvastatin 40mg

대응하는 Statin 을 상술한 [-3]에서

선택할 수 있습니다.

 

Simvastatin 40mg LDL 저하율이 41%이며

LDL 저하율이 41%에 해당하는 약물은

[-3]에서처럼 4가지 Statin 중에서

선택 할 수 있습니다.

 

  

 

Statin이 근육을 융해시키는 작용 원리

 


[그림6-] Sarcolemma (근육 세포 세포막),

SR (칼슘 저장 창고), RyR1(칼슘 배출문),

SERCA(칼슘 유입문), PTP(칼슘 통로)

NCE (Na-Ca 교환 통로),

RC (미토콘드리아 Complex-1)

 

[그림-6]에 따라 Statin이 근육을 융해시키는

작용을 설명하면 아래와 같습니다.

 

1) Statin은 근세포막을 침투하면서 Na, K, Cl

통로 중 근육 세포 탄력을 유지하는Chloride

이온 통로 방해하여 근육 세포의 수축 이완력을

약화시킵니다.

 

2) 에너지 대사 Lactate/pyruvate 비율을

증가시켜 유산 축적에 의한 통증을 유발합니다.

 

3) Mitochondria 내 에너지 생성 단계

(RC = Respiratory Chain) complex-1

단계를 파괴하여 내막의 전기 전달(탈분극)

억제 합니다(Δψ).

 

4) 미토콘드리아 막의 칼슘 통로

(Permeability transition pore (PTP))

통해 칼슘 이온이 배출되는 것을 촉진시킵니다.

 

5) Na-Ca 교환 통로(NCE)를 방해하여

칼슘이 배출됨을 촉진합니다.

 

6) Statin은 칼슘 저장 창고 SR 의 칼슘

배출문 (Ryanodine Receptor =RyR1)

직접 자극하여 다량이 칼슘을 세포질로

유리시킵니다.

7) 세포질에는 Calcium 농도가 증가하여(wave)

세포질 대사를 방해합니다.

 

8) 세포질(Cytosol) 내에 칼슘량이 증가하면

근섬유 단백이 분해되어 Myoglobin

혈중으로 유리됩니다.

9) Myoglobin은 적혈구 헤모글로빈에 해당하는

근육 속의 헤모글로빈이며 산소와 자유롭게

결합하여 근육 세포 내에 산소를 공급하며

운동하면 Myoglobin이 증가하므로 운동

능력이 증가시키는 단백질이 근육에서 없어집니다.

 

10) 이상과 같은 Statin의 근육 독작용은

골격 근육세포에만 나타나며 혈관의 평활근,

심장 세포, 간 세포 등에는 나타나지 않습니다.

 

 

 

[근거]

www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm - 48k - 2011-06-08 FDA Drug Safety Communication:, contraindications New Restrictions, Contraindications, and Dose Limitations for Zocor (Simvastatin).Pharmacist's Letter; September 2011; Vol: 27Detail-Document; Pharmacist's Letter 2011; 27(9):270902; Current Opinion in Pharmacology 2008 Jun; 8(3):333-338.;new insights into mechanisms of statin-associated myotoxicity Pascal Sirvent