항암제 부작용인 신경통에

사용하는 25종 약물의 평가

2016-09-02

항암제의 부작용 중 통증과 마비 등 말초 신경 장애를

예방하고 치료할 수 있는 25종의 약물 요법이 비교

평가 되었습니다.

이는 항암 치료로 저명한 미국의 Mayo Clinic 연구팀의

연구 결과이며 부작용 발생 원리와 함께

미국 임상 약리학 학술지를 통해 발표된 내용입니다.

말초신경 장애의 특징

대부분의 항암제는 세포 독성을 지니고 있으므로

투여하면 손발 등 말초의 감각 신경이 파괴 되면서

여러 단계의 통각 신경이 과민 상태가 됩니다.

투약 후 수주 후부터 저림 증상 마비 중상 통증 등이

나타나며 점차 통증 영역이 확대 됩니다.

항암제 투약을 중단하면 완전히 사라지는 자도 있으나

상당 수는 부분적으로 증상이 남으며 악화될 수 있습니다.

부작용이 안 나타나는 자도 있으나

70%의 환자들에게 부작용이 나타납니다.

당뇨병 자나 과음하는 자에게는 중증으로 나타날 수

있습니다.

이러한 암 환자의 말초 신경 장애를 치료 할 수 있는

약물 요법이 그 동안 별다르게 발전한 바가 없습니다.

다만 당뇨병자의 신경 장애와 유사하므로

당뇨병성 신경 장애에 사용하는 약들이

항암제 말초 신경 장애에도 사용되는 정도였습니다.

8가지 통증 경로

항암제로 인한 말초 신경 장애는 8 가지 통증 경로를

통해 나타납니다

즉 아래와 같은 8 가지 통증 경로와 감각 수용체가

과민 상태이므로 이들 통로를 차단하거나

수용체를 안정화시키는 약물이 사용되어야 합니다.

1) Na 이온 통로

2) Ca 이온 통로

3) Vanilloid계 통증 전달 수용체

4) GABA 수용체

5) Serotonin 수용체

6) Norepinephrine 수용체

7) NMDA 수용체(N-methyl-D-aspartate)

8) Adenosine 수용체 들입니다.

현재 사용되는 약들은

이상과 같은 통증 경로와 감각 수용체에 작용하는

약들이며 부작용 예방 요법제와 치료제에 대한 평가는

아래와 같습니다.

1. Amitriptyline, Ketamine, Baclofen

복합 외용제 요법

Baclofen ----------- 10 mg - GABA 수용체 자극 작용

Amitriptyline HCL - 40 mg - Na 통로 차단 및

Adenosine 수용체 안정화

Ketamine -----------20 mg - NMDA 수용체 억제

이상 3 성분의 복합제를 외용제로 사용합니다.

또는

Amitriptyline HCL - 40 mg,

Ketmaine ----------- 20mg

이상 2성분 복합 외용제로 만들어 사용합니다.

특히 손발 저림 경련성 통증 및

화상 통증에도 현저한 효과가 있습니다.

2. Venlafaxine 요법

1) Serotonin 과 Norepinephrine 증강성 항우울제이며

신경통 치료효과가 입증된 약물입니다.

2) 통증의 척추 C-섬유 전달 과정을 억제합니다.

Norepinephrine 보다는 Serotonine 을 더 증강 시켜줍니다

3) 특히 Vincristine 유발 중증의 말초 신경 장애 치료가

입증 되어있습니다.

4) 1일 150mg -225mg 사용하며

Oxaliplatin (5-FU 병용 Folfox 치료) 항암요법 전에

50mg 를 투약하고 투약 후 2일-11일 동안

매일 1일 2회 1회 37.5mg 를 투약합니다

이 약을 사용한 그룹의 급성 신경통 발생 비율은

35%였고 이 약을 사용 안 한 그룹은 77% 였습니다.

5) 이 약물은 Oxaliplatin + Gemcitabine (Gemox치료)

항암요법에도 사용할 수 있으며

Taxane, Vincristine 항암요법에도 사용합니다.

6) 부작용은 구토 또는 졸림증 정도 입니다.

3. Duloxetine 요법

1) Serotonin 과 Norepinephrine 증강성 항우울제이며

항암제 말초신경 장애 및 당뇨병성 신경 장애와

섬유 근육통에도 유효합니다.

2) 항 우울 용량과 같은 60 mg/day 사용합니다.

4. Gabapentin 요법

1) 간질 약 이지만 대상포진성 신경통과 암 환자의

통증에 사용됩니다.

2) 칼슘 통로의 α₂-δ 수용체 차단 작용과

통증 전달물질 유리를 억제하여 통증 등 신경 장애를

감소 시킵니다.

3) 많은 신경통에 사용하나 대상포진성 신경통만

허가 되어 있습니다.

4) 사용량은 1,800–3,600 mg/day 입니다.

5. Pregabalin 요법

1) Gabapentin 과 작용 기전은 동일하고 부작용도

동일합니다. 그러나 작용이 더 강력합니다.

2) Gabapentin 는 1일 3회 투약하나

Pregabalin은 1일 2회 투약합니다.

3) Pregabalin 복용자의 5%가 마약성(euphoria)을

체험(schedule V)합니다.

4) 이 약은 당뇨병성 신경 장애와 대상포진성 신경통과
섬유 근육통에 1일 300mg-600mg를 사용합니다.

5) 위장관 암의 Oxaliplatin 요법에서 말초 신경 장애 효과가

입증 되었으며 1일3회 1회 150mg 2-6주 치료로서

환자의 46%가 개선되었습니다.

6. α-Lipoic acid 요법

1) α-Lipoic acid (thioctic acid) 은 강력한 지질 친화성

항산화제이며 당뇨병 신경통에 효과 있는 것으로 알려져

왔습니다. 당뇨병 신경통은 유해 산소에 인한 산화적

스트레스 때문에 발병하기 때문입니다.

2) 1일 1회 600mg 정주 3주간 치료로 당뇨병성 심한

말초 신경통에 효과를 나타내었습니다.

3) 경구 요법은 4-7개월 사용해야 효과를 나타냅니다.

4) Docetaxel + Cisplatin 유발 통증 과 마비 증상에

1일 600mg 정주를 3-5주간 실시하고

그 후부터 1일 1회 1,800mg을 6개월간 경구 투여하며

통상 8주부터 증상이 회복 됩니다.

Oxaliplatin 요법에서도 유사한 효과를 나타냅니다.

7. Acetyl L-carnitine(ALC) 요법

1) 미토콘드리아 막을 통해 지방산의 acetyl 기를 이동

시키면서 이화 작용과 동화작용을 조절하는 생리 물질이며

파손된 말초 신경의 기능을 회복시켜 신경 전달 속도를

증가시키며 신경 재생을 촉진시켰습니다.

2) 당뇨병 신경통에 1일 3회 1회 500–1,000mg

사용합니다.

3) Paclitaxel 이나 Cisplatin 요법에서

1일 3회 1회 1gm 8 주간 투약하여

감각 신경계 통증을 60% 개선하고

운동 신경계 장애를 79% 개선 했습니다.

8. 삼환계 항우울제 요법

1) Amitriptyline 같은 3환계 항우울제는 Venlafaxine

처럼 Serotonin 과 Norepinephrine을 증강 시킵니다.

2) 항콜린 작용으로 인한 부작용으로 구강 건조, 졸림,

체중 증가, 저혈 등이 나타날 수 있습니다.

3) 근섬유 통증과 두통과 여려 신경통에 일차 선택

약입니다. 1일 75–100 mg을 사용합니다.

4) Nortriptyline 과 Amitriptyline 을 Cisplatin 항암요법에

사용했으나 말초신경 장애를 개선 하지 못하였으며

또한 예방 효과도 발견하지 못했습니다.

9. Lamotrigine 요법

간질 약 Lamotrigine을 신경 장애 치료에 효과 있을 것으로

알려져 왔으나 임상 결과 효과를 발견 하지 못했습니다.

10. Lidocaine 요법

1) 국소 마취제서 Na 이온 통로를 차단하여 치료효과를

나타냅니다.

2) 대상포진성 신경통에 허가를 받았습니다.

3) Vincristine 이나 Oxaliplatin 항암 요법에서

말초신경 장애 치료 효과를 나타내었습니다.

4) 냉각성 통증에도 유효합니다.

11. Mexiletine 요법

1) Mexiletine 은 Lidocaine 에 구조적으로 유사한

국소 마취제입니다.

2) 당뇨병성 신경통에 효과 있음이 알려져 왔습니다.

3) Vincristine이나 Oxaliplatin 항암 요법에서

말초신경 장애 치료 효과를 나타내었습니다.

4) 냉각성 통증에도 유효합니다.

12. Calcium 과 Magnesium 예방 요법

1) 항암제 투약 전후에 Calcium 1gm + Magnesium 1gm 을

정맥 주사하면 말초 신경 장애 발생을 예방 할 수 있습니다.

2) Oxaliplatin 과 5-fu 와 leucovorin 항암 요법(Folfox 요법)

에 Na 이온 통로를 안정화 시키며 Oxaliplatin 의 경우

대사체인 수산을 침전시켜 제거합니다.

13. N-acetylcysteine 예방 요법

1) N-acetylcysteine 1,200mg 를 항암제 투약 전후에

경구 복용하면 부작용 발생을 예방 할 수 있습니다.

2) 이 약은 Glutathione 의 전구체인 바 Glutathione 은

Cisplatin Oxaliplatin 같은 백금이 척추에 축적되어

통증을 유발하는 것을 막아 줍니다.

14. Glutamine 예방 요법

1) 아미노산 글루타민을 경구 복용하면 신경 독성 발생을

예방 할 수 있습니다.

2) Oxaliplatin 요법에 효과가 입증 되었습니다.

15​. Oxcarbazepine 예방 요법

1) 간질 치료제 Oxcarbazepine Carbamazepine의

유도체이며 Na 이온 통로를 안정화시킵니다.

2) 1일 2회 1회 600mg 투약으로 부작용 발생을 예방합니다.

(대장암 항암요법에 효과가 입증 되었습니다.)

16. Vitamin E 예방 요법

1) 비타민E 를 하루 400mg 투약하면 신경 보호

작용을 나타내어 부작용 발생을 예방 합니다.

2) 비타민E 를 투약 받지 않은 자의 86%가 신경

독성을 나타낸 반면 투약 받은 자는 31% 만이

부작용을 나타내었습니다.

3) Cisplatin 과 Paclitaxel 병용 치료에서도 부작용 예방

효과가 현저히 나타났습니다(부작용 발생 비교25% 대 75%)

4) Cisplatin 이나 Oxaliplatin 요법으로 신경 독작용이

심하게 나타난 자들은 비타민 E 의 혈중 농도가 낮다는

사실도 밝혀 졌습니다.

17. Erythropoietin (EPO) 예방 요법

적혈구 생성 호르몬 EPO 도 항암제 신경 독성을 예방할 수

있습니다. 이는 동물 실험으로 Cisplatin 독성을 예방할 수

있음을 입증 한 경우입니다.

18. Allopregnanolone 예방 요법

1) 황체호르몬 Progesterone 의 유도체 Allopregnanolone 은

GABA 수용체를 자극하고 칼슘 이온 통로를 차단 시켜

말초 신경 독성 장애를 예방 할 수 있습니다.

2) 진통 작용은 Vincristine 계 항암 요법을 통해 입증

되었습니다.

19​. Xaliproden 예방 요법

Xaliproden은 5- HT 1A 수용체 자극 물질이며

신경 독성을 예방할 수 있음이 알려져 있으나

Oxaliplatin 계 항암요법에서 별다른 효과를 나타내지

못했습니다.

20. Amifostine 예방 요법

Amifostine 이 항암제 부작용 예방제로 몇몇 발표된

예가 있으나 말초신경장애 예방에는 인정을 못 받고

있습니다.

21. Nimodipine 예방 요법

칼슘차단제 Nimodipine 이 동물 실험에서는

신경 보호 작용이 입증 되었으나 임상에서는 효과가

나타나지 안았습니다.

22. 백혈병 억제 인자 예방 요법

유전자 조합 물질 Human leukemia inhibitory factor이

말초 신경 장애 예방 효과가 있을 것으로 생각 되었으나

Carboplatin/Paclitaxel 항암 요법에서 효과 없음이

밝혀졌습니다.

23. Diethyldithiocarbamate 예방 요법

Cisplatin 신경독성을 예방할 수 있음이 동물 시험으로

밝혀졌으나 임상 에서는 효과를 나타내지 못했습니다.

24. Valproate 예방 요법

동무 실험을 통해 Cisplatin 신경 독성을 예방 할 수

있음이 입증 되었습니다. 현재 임상 확인 중입니다.

25. Interleukin-6 예방 요법

말초 신경 장애를 예방 할 수 있음이 동물 실험으로

입증 되었으며 말초신경이 병태적으로 변질되는 것을

억제합니다.

[근거]

Clinical Pharmacology & Therapeutics (2011) 90 3, 377–387. doi:10.1038/clpt.2011.115

Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy: Prevention and Treatment

D R Pachman, D L Barton, J C Watson and C L Loprinzi

Department of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA

Department of Oncology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA

Department of Neurology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA