Statin계의 근육 부작용은 일종의 근육에 대한 독작용이다
콜레스테롤 합성 억제 작용과는 무관하다
혈액중의 Statin이 근육 세포막과
근육 세포내의 미토콘드리아와
근육 세포내의 칼슘 조절 창고(SR)를 파괴하는 독작용을 발휘한다
때문에 근육 세포내 칼슘의 과잉 수축이 근육통 (Myalgia)을 유발한다
근육 핵심 단백인 Myoglobin이 혈액 중으로 유리되어 나오는
근육 질환 (Myopathy)으로 악화한다
악화되면 혈액중의 Myoglobin은 신장을 통해 여과 되면서
세뇨관을 심하게 파괴시켜 사망케 하는
근육 융해증(Rhabdomyolysis)을 일으킨다
[그림] Sarcolemma ( 근육 세포 세포막 ), SR (칼슘 저장 창고)
RyR1(칼슘 배출문), SERCA(칼슘 유입문), PTP(칼슘 통로)
NCE( Na-Ca 교환 통로), RC (미토콘드리아 Complex-1)
[설명]
(1) Statin은 근세포막을 침투하면서 Na, K, Cl 통로 중 근세포 탄력을 유지하는 Chloride 이온 통로 방해하여 근세포의 수축 이완력을 약화시킨다
(2) 에너지 대사 Lactate/pyruvate 비율 증가시켜 유산 축적에 의한 통증을 유발한다
(3) Mitochondria 내 에너지 생성 단계 (RC = Respiratory Chain) 중 complex-1 단계를 파괴하여 내막의 전기 전달 (탈분극을 억제 (Δψ))
(4) 미토콘드리아 막의 칼슘 통로 (Permeability transient pore (PTP))를 통해 칼슘 이온이 배출되는 것을 촉진
(5) Na-Ca 교환 통로(NCE)를 방해하여 칼슘이 배출됨을 촉진
(6) Statin은 칼슘 저장창고 SR 의 칼슘 배출문 (ryanodine receptor =RyR1)을 직접
자극하여 다량이 칼슘을 세포질로 유리시킴
(7) 세포질에는 Calcium 농도가 증가하여(wave)이 세포질 대사를 방애
(8) 세포질(Cytosol) 내에 칼슘량이 증가하면 근섬유 단백이 분해되어 Myoglobin이 혈중으로 유리
(9) Myoglobin은 적혈구 헤모글로빈에 해당하는 근육 속의 헤모글로빈이며 산소와 자유롭게 결합하여 근육 세포내에 산소를 공급한다. 운동하면 Myoglobin이 증가하므로 운동 능력이 증가한다
(10) Statin의 근육 독작용은 골격 근육세포에만 나타나며
혈관의 평활근, 심장 세포, 간 세포 등에는나타나지 않는다
[source]Current Opinion in Pharmacology 2008 Jun; 8(3):333-338.; new insights into mechanisms of statin-associated myotoxicity Pascal Sirvent etc |