당뇨병 약 Sitagliptin(자누비아)가 죽종 동맥경화를 예방할 수 있는 이유

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당뇨병 약 Sitagliptin(자누비아)가 

죽종 동맥경화를 예방할 수 있는 이유

 

2016-10-15

 

 

DPP-4억제제인 당뇨병 약 Sitagliptin(자누비아)

뇌졸중 과 심장병 등을 유발하는 죽종 동맥경화를

억제 할 수 있음이 밝혀졌습니다.

 

당뇨병자는 지질이 증가하여 죽종 동맥경화를 계속 악화

시키기 때문에 뇌졸중, 심장병, 망막질환 등을 유발합니다.

 

당뇨병 치료의 목적은 이같은 합병증을 예방하는 것이며
따라서 선진국 당뇨병학회는 당뇨병 자에게는

반드시 지질저하제 Statin을 처방하도록 강권하고 있습니다.

 

다행히도 혈당을 내리는 Sitagliptin이 죽종 동맥경화까지

예방할 수 있으며 그 작용 메커니즘까지 밝혀진 것입니다.

이는 미국 뉴욕 대학(Buffalo) 연구팀의 연구 결과이며

미국 임상 내분비 대사학회 학술지를 통해 발표된 내용입니다.

 

 


 

[그림-1] 혈관 내 벽 속에 지질과 백혈구 시체와 혈전과

칼슘과 섬유질이 뭉쳐진 덩어리를 죽종(atheroma)이라 하며

죽종이 커지면서 부분적으로 부서지면 부서진 죽종 덩어리가

뇌의 미세혈관을 막으면 뇌졸중이 되고 심장의 관상동맥을

막으면 심장마비가 됩니다.

 

 

죽종 동맥경화증이란?

 

혈관 내 벽 속에 콜레스테롤 등 지질이 쌓이고 백혈구와

적혈구가 혈전이 되어 쌓이고 여기에 칼슘과 섬유질이

혼합되어 뭉쳐진 덩어리를 죽종(atheroma)이라고 합니다.

 

죽종이 커지면서 혈류량이 감소되며 죽종 표면이 터지면

부서진 죽종 조각들이 뇌의 미세혈관을 막으면 뇌졸중이 되고

심장의 관상동맥을 막으면 심장마비를 일으킵니다.

 

혈관에 형성되는 죽종은 지질만 많다고 생기는 것이 아닙니다.
무려 10개 이상의 염증 유발 인자가 관여하는 염증입니다.

 

따라서 이들 염증 인자를 억제해야만 죽종 형성이

억제 되므로 지질 지질 저하제만으로는 죽종을

억제하지 못합니다.

 

 


 

[그림-2] 죽종은 혈관벽이 상할 때 발생하며 많은 생리적

염증 유발인자가 염증을 진행시키는 과정에서 지질과

칼슘이 축적되어 시작됩니다.

 

 

당뇨병 약 Sitagliptin

죽종을 적게하고 터지지않게 하는 작용원리

 

Insulin이 췌장에서 제대로 분비되려면 GLP-1 라는

효소가 췌장을 자극해 주어야 합니다.

성인형 당뇨병자는 이 같은 GLP-1 이 모자란 자들입니다.

이유인 즉 DPP-4 라는 효소가 GLP-1을 파괴시켜 버리기

때문입니다. 당뇨병자는 이 같은 DPP-4라는 효소가 유난히

많이 작용하는 병태입니다.

 

따리서 Sitagliptin(자누비아)는 바로 이 DPP-4 의 작용을

억제하는 약인 바 바로 이 DPP-4 가 죽종을 유발하는 주역 중

하나임이 밝혀진 것입니다.

Metformin 이나 Sulfonylurea를 복용하는 비만형 성인병

당뇨병자를 두 그룹으로 나누고

한 편에는 Sitagliptin(자누비아)을 하루 100mg씩 처방하고

다른 편에는 Placebo를 처방하여 12주간 이중맹검

비교 임상을 실시 했습니다.

 

그 결과 죽종 형성을 일으키는 10개의 염증 유발 인자들이

모두 강하게 억제된다는 것이 아래 표 에서와 같이 밝혀졌습니다.

 


 

 

1) NF-kB 는 유전자를 자극하여 죽종 형성 과정에 참여하는

많은 염증 유발 물질을 발현시키는 주역입니다.

 

2) TNF-알파 는 혈관벽을 파괴하고 죽종 형성을 촉진합니다.

 

3) IL-6 (Interleukin-6) T-림프구와 마크로파지가 분비한

면역인자(Cytokine)이며 상처 난 혈관벽에서 염증을 유발시켜

죽종 형성을 촉진 합니다.

 

4) TLR-2 (Toll-Like Recepto-2)는 죽종 염증을 유발합니다.

이는 세포막에 있는 수용체이며 그람 양성균이나 바이러스나

진균 등을 식별하여 염증을 유발하라는 신호를 보냅니다.

 

5) TLR-4(Toll-Like Recepto-4)는 죽종 형성에 참여하는

염증 유발 인자이며 인슐린 내성도 유발하는 수용체입니다.

Statin도 이를 억제하는 것으로 알려져 있습니다.

그람 음성균 내 독소를 식별하여 염증 유발시키는 신호를

전달하는 수용체입니다.

 

6) JNK유전자를 자극하여 염증 유발 물질을 발현시키며

죽종을 형성시키면서 죽종을 파열케 하며 죽종을 불안정

상태로 만들어 뇌색전 등을 유발시킵니다.

 

7) IKK-베타는 죽종을 형성시키며 인슐린 내성을 유발합니다.

상술한 NFkB의 작용을 도와줍니다.

 

8) CCR-2혈액중의 단구를 죽종 부위로 유주시켜

단구를 마크로파지로 변형케 하는 유주인자 MCP-1

수용체입니다. 이 수용체는 죽종과 지방조직에 다량 분포되어

있어  마크로파지가 죽종 형성을 시작케 하도록 촉진합니다.

 

9) CRP는 모든 염증이 증가할 때마다 증가하는 단백질이며

간에서 만들어집니다. 죽종 크기와 비례하여 증가 합니다.

 

10 )CD26 (DPP-4) GLP-1을 파괴시키는 DPP-4 자체이며

당뇨병자는 모두에게 증가되어 있으며 혈당을 올리는

인자입니다.

죽종 형성 초기 과정부터 참여하여 염증을 유발합니다.

CD26 (DPP-4) T 림프구를 활성화시켜 염증을 촉진 시킵니다.

혈관, , 신장, 내장, 등 널리 존재하여 다양한 작용을 합니다.

기능성 collagen 단백질로서 염증 부위에 국재되어 있습니다.

특히 에이즈 바이러스 증식 수와 비례하여 증가합니다.

류머티스 관절염이나 자가면역성 갑상선 항진증 악화시에도

증가합니다 .만성 진행성 다각화 경하증 악화시에도 비례하여

증가합니다.

 

 

12 주 간 당뇨병 병태 개선 비교

 

아래 표 에서처럼 Metformin Sitagliptin 병용처방은

Metformin Sulfonylurea 계 병용 처방 보다 여러 가지

면에서 장점을 발휘하고 있습니다. 지방산과 중성 지질 저하는

인슐린 내성을 감소 시킨다는 것을 의미합니다.

 

본 임상에서 GLP-1의 혈중 농도가 12주간 계속 증가해 왔으나

GLP-1 은 죽종 염증 과정에 참여하지 않으며

DPP-4 억제제 Sitagliptin 이 지닌 별도의 작용이 죽종을 억제

한 것입니다.

 


 

 

 


 

[그림-3] GLP-1 혈중농도가 12주간 증가해 있습니다.

검은 점----Placebo, 백색 점----Sitaqliptin

 

 


 

 

 


 

[그림-4] 자누비아가 12주 기간 중 계속 DPP-4을 억제하고 있다.

 

 

 

[근거]

J Clin Endocrin Metab. June 28, 2012

Sitagliptin Exerts an Antinflammatory Action

Antoine Makdissi, Husam Ghanim, Mehul Vora, Kelly Green, Sanaa Abuaysheh, Ajay Chaudhuri, Sandeep Dhindsa, and Paresh Dandona Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, State University of New York at Buffalo, and Kaleida Health, Buffalo, New York 14209